BTK（布魯頓酪氨酸激酶）的異常活動可能與癌癥或自體免疫疾病的形成有關，這使得BTK蛋白成為了治療涉及B細胞和/或巨噬細胞異常活化相關疾病的潛在重要靶點。伊布替尼等BTK抑制劑類藥物在臨床試驗中的顯著療效，已經(jīng)激發(fā)了全球眾多制藥企業(yè)對于這一領域的濃厚興趣，紛紛投入到BTK抑制劑這一備受矚目的研發(fā)賽道中。
1952年一個8歲的小孩體內(nèi)反復被肺炎球菌感染，出現(xiàn)了嚴重的敗血癥。當時，負責診治的OgdenBruton醫(yī)生認為這個孩子的血清里先天缺乏一類丙種免疫球蛋白，并對此病例進行了記錄，即后來的X連鎖的血中丙球蛋白貧乏癥（X-linkedagammaglobulinemia, XLA）。隨著分子生物學的發(fā)展，科學家在1993年確定了XLA發(fā)病的原因是一種激酶基因有缺陷。為了紀念OgdenBruton醫(yī)生，人們將其命名為布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosinekinase, BTK）。之后，科學家發(fā)現(xiàn)BTK在通過B細胞和髓系細胞中的B細胞受體(BCR)的信號傳導中起著至關重要的作用。因此，BTK被認為是治療涉及B細胞各種疾病的潛在靶點。
BTK蛋白結(jié)構(gòu)
布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是一種非受體激酶，對B細胞發(fā)育和成熟B細胞的功能都至關重要，BTK由659個氨基酸組成，是高度保守的TEC家族成員之一。圖1展示了BTK的5個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，包括N末端的PH域、TEC 同源（TH）域、SRC 同源（SH）域的 SH2 和SH3結(jié)構(gòu)域，以及C末端具有酶活性的激酶域（圖1）[1,2]。
圖1：BTK蛋白結(jié)構(gòu)域[1]
BTK平時位于細胞質(zhì)中，其N端的PH域可與磷脂二醇-3，4，5-三磷酸鹽（PIP3）互作從而實現(xiàn)BTK向細胞膜的移動，故而PH域?qū)TK的功能至關重要。TH域中有一塊獨特的富含脯氨酸的區(qū)域，其中含有鋅指結(jié)構(gòu)，對BTK的活性和穩(wěn)定性也非常重要。BTK的大多數(shù)功能都需要其激酶活性，C端激酶域的重要性也不言而喻，激酶域的Y551位點和BTK激活有關[1,2]。
IgM-BCR通路中的BTK
IgM- BCR信號對于外周B細胞的生存至關重要，而BTK是其中關鍵的一環(huán)，在沒有BTK的情況下，B細胞凋亡率很高?；罨腂TK可以參與到MAPK、NF-кB等多條下游信號通路中。BTK的活化會激活下游底物PLCγ2，被激活的PLCγ2水解PIP2生成IP3和DAG兩個第二信使。生成的IP3可以調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子水平，從而通過Ca2+和CaM激活NFAT（T細胞活化核因子），以維持B細胞的免疫應答。而DAG可以激活PKCβ（蛋白激酶Cβ），從而誘導MAPK家族多個成員的激活，其中包括ERK1/ERK2、JNK、p38和NF-κB通路（圖2），維持細胞生存和調(diào)節(jié)細胞周期[1,2]。
圖2：BTK相關信號通路[2]
BTK是B細胞表面抗原（BCR）信號通路的關鍵激酶，對于B細胞的生長、發(fā)育、分化等起到重要作用。BTK功能異常可能會使BCR信號通路過度活躍，使B細胞異常增殖，導致非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤等疾病的產(chǎn)生。
BTK小分子抑制劑
近年來，已經(jīng)針對BTK開發(fā)了多種小分子抑制劑，伊布替尼（Ibrutinib）是全球首個BTK抑制劑，口服不可逆轉(zhuǎn)。Ibrutinib與BTK激酶域481位半胱氨酸殘基結(jié)合，抑制BTK的激酶活性。但是因為Ibrutinib需要長時間甚至終身用藥，持續(xù)治療可能導致BTK的C481位點（Ibrutinib結(jié)合的活性部位）和T474突變，進而出現(xiàn)耐藥的問題。
圖3: Ibrutinib和Zanubrutinib結(jié)構(gòu)[3]
Ibrutinib的成功點燃了大家對BTK靶點的研發(fā)熱情。其中，澤布替尼（Zanubrutinib），是我國第一款本土研發(fā)的BTK抗癌藥物。從結(jié)構(gòu)上來看，Zanubrutinib保留了Ibrutinib的親電基團丙烯酰胺及二苯醚基團，但不含有嘧啶環(huán)，這一結(jié)構(gòu)上的區(qū)別，使得Zanubrutinib比伊布替尼有更好的治療效果。除此之外，還有多款在研BTK抑制劑，如下表所示：
表1: BTK部分抑制劑(數(shù)據(jù)來源：藥渡)
BTK在B細胞的正常生長與功能維護中占據(jù)著舉足輕重的地位。在臨床實踐中，作為治療各種B細胞惡性腫瘤的靶點，BTK的治療效果更是令人矚目。特別地，BTK小分子抑制劑作為一種創(chuàng)新的療法，能夠影響腫瘤微環(huán)境中的關鍵免疫細胞，展現(xiàn)出極為廣闊的應用前景。我們熱切期待科研人員在這一領域進行更深入的研究，為患者帶來更多的希望與福音！
參考文獻:
1.Pal Singh, S., F. Dammeijer, and R.W.Hendriks, Role of Bruton's tyrosine kinase in B cells and malignancies.Molecular cancer, 2018. 17(1): p. 57-57.
2.Corneth, O.B.J.,R.G.J. Klein Wolterink, and R.W. Hendriks, BTK Signaling in B CellDifferentiation and Autoimmunity, in B Cell Receptor Signaling, T. Kurosaki andJ. Wienands, Editors. 2016, Springer International Publishing: Cham. p. 67-105.
3.王姝,黃文海,沈正榮.布魯頓酪氨酸激酶靶向藥物的研究進展[J].中國現(xiàn)代應用藥學,2020,37(24):3063-3072.
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